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Los mutantes están en peligro. Y eso que parecía que después de la lucha entre los mutantes que lidera el Profesor Xavier (Patrick Stewart) y los que encabezaba el maléfico Magneto (Ian McKellen), las aguas habían llegado a su cauce. Ahora el malvado ha sido encarcelado en una cela de vidrio de donde es imposible escapar. Aunque por suerte, Mística (Rebecca Romijn-Stamos) aún sigue libre, y puede ayudarle en su intento de fugarse. Pero ahora la amenaza viene por parte del militar científico William Stryker (Brian Cox), quien intenta por todos los medios eliminar a los mutantes gracias ala puesta en marcha del Acta de Registro de Mutantes, tras la que se esconde la manera de acabar con ellos. Y sobre todo después de que un nuevo y desconocido mutante, Rondador Nocturno (Alan Cumming), atacara al presidente de los EE.UU. en el mismísimo Despacho Oval de la Casa Blanca. Así, Xavier ordena a Jean Grey (Famke Janssen) y Tormenta (Halle Berry) que busquen y llevan a la mansión-escuela a Rondador con el fin de saber lo que ha sucedido. Por su parte, Lobezno viaja al lago Alkali para averiguar algo sobre sus orígenes, aunque allí no encuentra nada. Cuando vuelve a la mansión, se encuentra con comandos especiales que tienen como misión atrapar a todos los mutantes, veteranos y noveles. Por suerte, Lobezno, Pícara (Anna Paquin), Iceman (Shawn Ashmore) y Phyro (Aaron Stanford) logran escapar. Menos suerte tienen Xavier y Cíclope (James Marsden), que son atrapados cuando van a visitar a Magneto. Éste último logra escapar finalmente de la prisión con la ayuda inestimable de Mística. Ahoraha llegado el momento de que todos los mutantes unan sus fuerzas si no quieren desaparecer de la faz de la Tierra.
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